TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS VIRAL (HBV/HCV)

La hepatitis viral aguda es una inflamación generalizada del hígado causada por virus hepatotrópicos específicos que se caracterizan por diversos modos de transmisión y diferentes epidemiologías.

Las hepatitis B y C pueden o no causar síntomas de infección aguda, pero ambas pueden progresar a una infección crónica. Hay dos diferencias notables entre el HBV y el HCV. En primer lugar, el HBV es una enfermedad prevenible por vacuna, mientras que no hay una vacuna disponible para prevenir el HCV. En segundo lugar, el HCV se puede curar con un tratamiento efectivo, mientras que los tratamientos actuales para el HBV no son completamente curativos.

Virus de la hepatitis B

La hepatitis B es una infección hepática potencialmente mortal causada por el virus de la hepatitis B (VHB). Representa un importante problema de salud a escala mundial. Se puede cronificar y conlleva un alto riesgo de muerte por cirrosis y cáncer de hígado.

Existe una vacuna segura y eficaz que confiere una protección del 98% al 100% contra la enfermedad. Prevenir la infección por el virus de la hepatitis B permite evitar las complicaciones que pueden derivarse de la enfermedad, como la cronificación y el cáncer.

• Transmisión

En zonas de alta endemicidad, la hepatitis B se transmite por lo general de la madre al niño durante el parto (transmisión perinatal) o de modo horizontal en el entorno doméstico (por exposición a sangre infectada), en particular de niños infectados a niños sanos durante los primeros cinco años de vida.

La transmisión se puede producir también a través de pinchazos, tatuajes, perforaciones y exposición a sangre o líquidos corporales infectados como la saliva, el semen y el flujo vaginal y menstrual. También puede haber transmisión por vía sexual, sobre todo en los hombres sin vacunar que tienen relaciones homosexuales y en los individuos heterosexuales que tienen varias parejas sexuales o contacto con profesionales del sexo.

• Síntomas

La mayoría de las personas no tienen síntomas inmediatamente después de infectarse. Sin embargo, algunas presentan un cuadro agudo con síntomas que duran varias semanas, como coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia), orina oscura, cansancio extremo, náuseas, vómitos y dolor abdominal. En un pequeño grupo de personas, la hepatitis aguda puede dar lugar a una insuficiencia hepática aguda potencialmente mortal.

El virus de la hepatitis B puede causar también una infección hepática crónica que, posteriormente, puede desembocar en cirrosis (endurecimiento del hígado) o cáncer hepático.

• Objetivos de los fármacos y enfoque del tratamiento del HBV

El virus de la hepatitis B es una condición dinámica. Las personas con infección crónica pueden atravesar varias fases de la enfermedad a lo largo de sus vidas. En la actualidad, el tratamiento generalmente se reserva para individuos con altos niveles de DNA HBV circulante y elevaciones de alanina aminotransferasa, aquellos con cirrosis o para prevenir la reactivación de la enfermedad en los que reciben terapias inmunosupresoras (p. ej., quimioterapia). Cuando es necesario el tratamiento, el enfoque del tratamiento del HBV en niños y adultos es similar, pero la mayoría de los niños tiene niveles normales de alanina aminotransferasa y no requieren tratamiento.

Debido a que una curación funcional ocurre sólo en un pequeño número de pacientes con agentes actuales y no es posible una curación completa, los objetivos del tratamiento con análogos de pegIFN-α o nucleósidos(nucleótidos) consisten en suprimir la replicación del DNA del HBV y promover la seroconversión de HBeAg en anti-HBe, que a su vez ralentizará la progresión de la enfermedad hepática; reducir el riesgo de complicaciones, incluido el carcinoma hepatocelular; y prolongar la supervivencia.

FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR HBV

·       Interferones

Los interferones son citocinas potentes que poseen efectos antivirales, inmunomoduladores y antiproliferativos son sintetizadas por células huésped en respuesta a diversos inductores y, a su vez, provocan cambios bioquímicos que conducen a un estado antiviral en las células. Actualmente se reconocen tres clases principales de IFN humanos con actividad antiviral significativa: α (>18 especies individuales), β y γ.

ADME. La administración oral de IFN-α no da como resultado niveles detectables de IFN en suero o aumentos en la actividad de 2-5(A) sintetasa en células mononucleares de sangre periférica (usadas como un marcador de la actividad biológica de IFN). Después de la inyección intramuscular o subcutánea de IFN-α, la absorción excede el 80%. El IFN-α pegilado se dosifica por vía subcutánea una vez por semana.

• Entecavir

El entecavir es un análogo de guanosina, requiere fosforilación intracelular. El trifosfato de entecavir compite con el trifosfato de desoxiguanosina endógeno e inhibe las tres actividades de la polimerasa del HBV (transcriptasa inversa):

o   Imprimación base

o   Transcripción inversa de la cadena negativa del RNA mensajero pregenómico

o   Síntesis de la cadena positiva del DNA del HBV

ADME. La dosis recomendada para adultos sin tratamiento previo con nucleósidos sin cirrosis descompensada es de 0.5 mg una vez al día. Para adultos con resistencia a lamivudina o telbivudina o para aquellos con cirrosis descompensada, la dosis es de 1 mg una vez al día. El estado estable se alcanza después de 6-10 días de dosificación una vez al día. La tableta y la solución oral se pueden usar indistintamente. La administración con alimentos disminuye la Cmáx en un 44-46% y el AUC en un 18-20%; por tanto, el entecavir se debe administrar con el estómago vacío.

Tenofovir

ADME. La dosis de TDF es de 300 mg una vez al día; la dosis se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La biodisponibilidad de tenofovir es aproximadamente del 25%.

• Otros fármacos

Adefovir. lamivudina y telbivudina: son agentes alternativos debido a la alta incidencia de resistencia al HBV con monoterapia. Su tratamiento es indefinido para pacientes con cirrosis.

Virus de la hepatitis C

El virus de la hepatitis C causa infecciones agudas y crónicas. Por lo general, las nuevas infecciones son asintomáticas. Algunas personas padecen hepatitis aguda, que no produce una enfermedad potencialmente mortal. Aproximadamente un 30% (15%-45%) de las personas infectadas elimina el virus espontáneamente en un plazo de seis meses, sin necesidad de tratamiento alguno.

En el 70% (55%–85%) restante se producirá una infección crónica por el VHC, y en estos casos el riesgo de padecer cirrosis oscila entre el 15% y el 30% en un plazo de 20 años.

• Transmisión

El virus de la hepatitis C se transmite por la sangre. Generalmente se transmite:

1. 
   Por consumo de drogas inyectables y por compartir el material de inyección.
2. Por reutilización o esterilización inadecuada de material médico, sobre todo jeringas y agujas, en entornos sanitarios. 
3. Por transfusiones de sangre y productos sanguíneos sin analizar. 
4. Por prácticas sexuales que conllevan exposición a la sangre (por ejemplo, entre hombres que tienen relaciones homosexuales, en especial los que están infectados por el VIH o los que toman profilaxis contra esta infección antes de la exposición).
   

• Síntomas

El periodo de incubación de la hepatitis C puede variar de dos semanas a seis meses. Tras la infección inicial, aproximadamente un 80% de los casos son asintomáticos. Aquellos con sintomatología aguda pueden presentar fiebre, cansancio, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, orina oscura, heces claras, dolores articulares e ictericia (coloración amarillenta de la piel y la esclerótica ocular).

La infección por el VHC se diagnostica en dos etapas:

1. La detección de anticuerpos anti-VHC con una prueba serológica revela la infección.
2. Si los anticuerpos anti-VHC son positivos, para confirmar la infección crónica se necesita una prueba que detecte el ácido ribonucleico (ARN) del virus, puesto que un 30% de las personas infectadas por el VHC eliminan espontáneamente la infección gracias a una fuerte respuesta inmunitaria, sin necesidad de tratamiento. Sin embargo, aunque ya no estén infectadas seguirán dando positivo para los anticuerpos anti-VHC.

Una vez diagnosticada una infección crónica por VHC se deberá evaluar la magnitud del daño hepático (fibrosis y cirrosis). Esto puede hacerse por biopsia hepática o diversas pruebas incruentas.

El daño hepático existente sirve para orientar las decisiones terapéuticas y la conducta clínica.

FARMACOTERAPIA DEL HCV

• ·         Sofosbuvir

El sofosbuvir es un profármaco basado en un análogo de uridina.

ADME. La dosis de sofosbuvir es de 400 mg tomados una vez al día. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de sofosbuvir es al menos 80% basada en la recuperación de sofosbuvir y su metabolito principal. La ruta metabólica primaria de sofosbuvir es hidrólisis para GS-331007. GS-331007 carece de actividad antiviral y no se puede volver a fosforilar. La mayoría de la dosis de sofosbuvir se convierte en GS-331007 y se elimina en la orina mediante una combinación de secreción tubular y filtración glomerular.

• ·         Ribavirina
  

La ribavirina, un análogo nucleosídico de purina con una base modificada y azúcar de d-ribosa, inhibe la replicación de una amplia gama de virus de RNA y DNA, incluidos ortomixo-, paramixo-, arena-, bunya- y flavivirus in vitro.

ADME. Para el tratamiento del HCV, la dosificación oral de la ribavirina se basa en el peso. Las personas que pesan menos de 75 kg reciben 1000 mg al día en dos dosis divididas. Las personas que pesan al menos 75 kg reciben 1200 mg al día en dos dosis divididas. Las reducciones de dosis son necesarias para las personas con insuficiencia renal, y las personas con insuficiencia renal o cirrosis descompensada pueden tener dificultades para tolerar 1000 o 1200 mg de ribavirina. El metabolismo hepático (deribosilación e hidrólisis a una carboxamida de triazol) y la excreción renal de ribavirina y sus metabolitos son las vías principales de eliminación.

·         Otros fármacos

• Ledipasvir 
• Daclatasvir
• Simeprevir
• Velpatasvir
• Paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir, con o sin dasabuvir
• Grazoprevir/Elbasvir